John Rambo kini hidup tenang di sebuah peternakan kuda warisan ayahnya di Arizona. Ia tinggal bersama teman lamanya, Maria, dan cucu angkatnya, Gabrielle, yang sangat ia sayangi. Rambo yang masih menderita trauma masa lalu mencoba menjalani hidup normal dengan membangun jaringan terowongan bawah tanah di bawah peternakannya sebagai tempat "perlindungan".
Masalah dimulai ketika Gabrielle, meskipun sudah dilarang oleh Rambo, nekat pergi ke Meksiko untuk mencari ayah kandungnya yang telah menelantarkannya. Di sana, ia dikhianati oleh temannya sendiri dan diculik oleh kartel perdagangan manusia yang dipimpin oleh saudara kejam, Hugo dan Victor Martinez.
Rambo segera berangkat ke Meksiko untuk menyelamatkannya. Namun, dalam upaya pertamanya, ia dipukuli habis-habisan oleh anggota kartel. Ia kemudian diselamatkan dan dirawat oleh Carmen Delgado (Paz Vega), seorang jurnalis yang juga mencari saudara perempuannya yang diculik oleh kartel yang sama.
Setelah pulih, Rambo berhasil menemukan Gabrielle, namun gadis itu meninggal dalam perjalanan pulang akibat overdosis obat-obatan yang dipaksakan oleh kartel. Kematian Gabrielle memicu kemarahan Rambo yang sangat besar. Ia memancing seluruh anggota kartel Martinez ke peternakannya di Arizona, yang telah ia ubah menjadi zona perang penuh jebakan mematikan.
Pembantaian di Terowongan: Rambo menghabisi seluruh pasukan kartel satu per satu menggunakan berbagai jebakan sadis di dalam terowongan bawah tanahnya, termasuk bom, panah, dan pisau.
Plot Twist
- Pembantaian di Terowongan: Rambo menghabisi seluruh pasukan kartel satu per satu menggunakan berbagai jebakan sadis di dalam terowongan bawah tanahnya, termasuk bom, panah, dan pisau.
- Nasib Victor Martinez: Rambo memberikan hukuman yang sangat personal kepada Victor dengan merobek jantungnya secara hidup-hidup sebagai bentuk pembalasan atas apa yang terjadi pada Gabrielle.
- Epilog: Film berakhir dengan Rambo yang terluka duduk di kursi goyang di teras rumahnya, berjanji untuk terus berjuang demi kenangan orang-orang yang ia cintai. Kredit film menampilkan cuplikan dari seluruh seri Rambo, memberikan kesan perpisahan pada karakter tersebut.