Cerita dimulai dengan Marlin, seekor ikan badut yang sangat protektif terhadap putra tunggalnya, Nemo, setelah istri dan telur-telur lainnya tewas akibat serangan ikan barakuda. Karena trauma tersebut, Marlin menjadi ayah yang sangat penakut dan melarang Nemo berenang jauh dari rumah.
Pada hari pertama sekolah, Nemo yang ingin membuktikan keberaniannya berenang terlalu jauh ke arah laut lepas dan ditangkap oleh seorang penyelam yang merupakan dokter gigi dari Sydney. Marlin yang panik segera mengejar kapal tersebut namun tertinggal di tengah samudera.
Dalam pencariannya, Marlin bertemu dengan Dory, seekor ikan regal blue tang yang ceria namun menderita amnesia jangka pendek (short-term memory loss). Meskipun awalnya terganggu, Marlin menyadari bahwa Dory adalah satu-satunya yang bisa membaca alamat pada kacamata selam yang terjatuh: P. Sherman, 42 Wallaby Way, Sydney. Sepanjang perjalanan, mereka menghadapi berbagai bahaya:
- Bertemu tiga hiu yang mencoba menjadi "vegetarian" (Bruce dkk).
- Terjebak di dalam kawanan ubur-ubur penyengat.
- Menumpang di cangkang kura-kura laut, Crush, yang bermigrasi melalui Arus Australia Timur (EAC).
Plot Twist
- Reuni Hebat: Berkat bantuan seekor burung pelikan bernama Nigel, Marlin dan Dory akhirnya sampai di klinik dokter gigi tersebut tepat saat Darla datang.
- Penyelamatan Diri: Nemo berhasil berpura-pura mati agar dibuang ke saluran air, yang ternyata membawanya kembali ke laut lepas.
- Kerja Sama Ayah & Anak: Setelah bertemu kembali, Marlin dan Nemo menghadapi ujian terakhir ketika Dory terjaring oleh pukat nelayan. Nemo meyakinkan ayahnya untuk membiarkan ia memimpin ribuan ikan lain berenang ke bawah secara bersamaan guna memutuskan jaring tersebut.
- Penutup: Marlin akhirnya belajar untuk memercayai kemampuan Nemo dan melepaskan ketakutannya, sementara Nemo tumbuh menjadi ikan yang mandiri dan berani.