The Strain bercerita tentang wabah virus vampir kuno yang menyebar di New York City setelah sebuah pesawat mendarat dengan semua penumpangnya tewas misterius; Dr. Ephraim "Eph" Goodweather dari CDC dan timnya, dibantu oleh penyintas Holocaust Abraham Setrakian, harus berjuang melawan ancaman mematikan ini, yang mengubah korban menjadi monster penghisap darah yang disebut Strigoi, sebelum seluruh kota jatuh. Serial ini mengisahkan pertempuran melawan vampirisme yang bersifat parasit dan biologis, bukan supernatural, dimulai dari pesawat yang membawa cacing penular hingga pertempuran kota untuk bertahan hidup.
- Wabah Dimulai: Sebuah pesawat Boeing 767 mendarat di JFK dengan semua penumpang tewas dan kondisi aneh seperti lampu mati dan tirai tertutup. Dr. Ephraim Goodweather dari Proyek Canary CDC ditugaskan menyelidiki.
- Penemuan Parasit: Tim Eph menemukan mayat yang tidak menunjukkan tanda-tanda kekerasan tetapi memiliki organ yang berfungsi abnormal, serta cacing parasit yang mereka yakini sebagai penyebabnya. Cacing ini dapat menginfeksi manusia dan mengubahnya menjadi Strigoi.
- Tokoh Kunci: Eph bekerja sama dengan Abraham Setrakian, seorang profesor tua yang mengetahui tentang ancaman kuno ini, dan sekelompok pejuang tak terduga seperti Fet (pemburu hama) dan Dutch (hacker), untuk melawan wabah yang menyebar cepat.
- Musuh: Mereka menghadapi "Sang Master" (The Master), vampir purba yang memimpin wabah, serta antek-anteknya seperti Eichhorst, mantan Nazi, dan Eldritch Palmer, seorang miliarder yang mencari keabadian.
- Pertempuran: Wabah berkembang menjadi kiamat vampir di NYC. Eph dan timnya berjuang untuk melindungi orang yang mereka cintai, termasuk putra Eph, Zach, dari ancaman yang mengubah manusia menjadi monster mengerikan yang disebut Strigoi, yang menyerupai vampir klasik tetapi dengan pendekatan biologis yang menakutkan (cacing yang menjulur dari mulut).