Dumb and Dumber To menceritakan Harry dan Lloyd yang sudah tua namun tetap bodoh, yang kembali bersatu ketika Harry menerima surat dari putri adopsinya, Penny, yang memintanya untuk mendonorkan ginjal, memicu perjalanan lintas negara baru untuk menemukannya, yang dipenuhi kekacauan, kebohongan (termasuk bahwa ginjal yang dimaksud adalah potongan daging babi), dan penemuan mengejutkan bahwa ayah kandung Penny sebenarnya adalah teman SMA mereka yang sudah meninggal, Pete Stainer ("Pee-Stain").
- Misi Baru: Lloyd menemukan sebuah surat dari putri adopsi Harry, Penny, yang meminta ginjal untuk penyelamatan hidupnya. Lloyd, yang melihat foto Penny dan langsung naksir, meyakinkan Harry untuk pergi menemui putrinya.
- Perjalanan Penuh Kekacauan: Perjalanan mereka dipenuhi dengan kebodohan khas mereka, termasuk penipuan dan kesalahpahaman, serta bertemu dengan karakter-karakter aneh.
- Penemuan Mengejutkan: Setelah berbagai drama, mereka akhirnya menemukan Penny, tetapi mengetahui bahwa ginjal yang dibutuhkan sebenarnya adalah milik ayah kandung Penny, bukan Harry. Ayah kandung Penny adalah teman lama mereka, Pete Stainer, yang sudah meninggal.
- Akhir yang Bodoh: Film berakhir dengan mereka berdua melakukan lelucon bodoh mendorong wanita ke semak-semak, serta adegan pasca-kredit yang melibatkan musuh lama mereka, Sea Bass, dan minuman milkshake yang tertukar.