Film ini dimulai di Samudra Arktik yang beku, di mana sebuah kapal ekspedisi Denmark menemukan seorang pria yang terluka parah bernama Victor Frankenstein (diperankan oleh Oscar Isaac). Setelah diserang oleh makhluk buatan Victor yang sangat kuat (diperankan oleh Jacob Elordi), Victor yang lemah menceritakan kisah hidupnya kepada kapten kapal.
Melalui kilas balik, film ini menceritakan kisah Victor, seorang ilmuwan brilian namun egois yang terobsesi untuk menaklukkan kematian setelah trauma masa kecil akibat kematian ibunya dan perlakuan kasar ayahnya. Didanai oleh Henrich Harlander (Christoph Waltz), Victor melakukan eksperimen rahasia di sebuah laboratorium terpencil. Ia mengumpulkan bagian tubuh dari para penjahat yang dieksekusi dan tentara yang tewas untuk menciptakan kehidupan baru.
Eksperimennya berhasil, tetapi hasilnya bukanlah spesimen sempurna seperti yang ia bayangkan, melainkan makhluk mengerikan yang kemudian ia tolak dan perlakukan sebagai objek. Merasa dikhianati dan kesepian, makhluk itu melarikan diri dan memulai perjalanan penemuan jati diri. Ia belajar tentang dunia dan sifat manusia melalui interaksi dengan orang-orang baik yang ditemuinya, sebelum akhirnya memutuskan untuk menghadapi penciptanya sekali lagi dalam sebuah kisah tragis tentang cinta, kehilangan, dan konsekuensi dari "memainkan peran Tuhan".
Film ini menggali inti moral dan emosional dari kisah aslinya, menekankan bahwa monster yang sebenarnya mungkin bukanlah makhluk ciptaan Victor, melainkan keburukan dan egoisme dalam diri manusia itu sendiri.