Madame Web mengisahkan Cassandra (Cassie) Webb, seorang paramedis yang memperoleh kekuatan prekognisi setelah mengalami kecelakaan. Kekuatan ini memungkinkannya melihat masa depan, yang membawanya pada misi untuk menyelamatkan tiga gadis muda dari seorang pria jahat bernama Ezekiel Sims. Ezekiel, yang memiliki masa lalu kelam dengan ibu Cassie, juga bisa melihat masa depan dan terobsesi mencari gadis-gadis tersebut, yang ternyata berpotensi menjadi Spider-Woman.
- Awal Mula Kekuatan: Cassie Webb, seorang paramedis di Manhattan, mendadak mendapatkan kemampuan melihat masa depan setelah jatuh ke dalam air dalam sebuah kecelakaan saat bertugas.
- Pertemuan dengan Gadis-gadis: Cassie melihat sebuah penglihatan tentang tiga gadis (Julia, Mattie, dan Anya) yang akan dibunuh oleh Ezekiel Sims di sebuah kereta.
- Misi Penyelamatan: Dengan kekuatan barunya, Cassie berusaha melindungi ketiga gadis itu dari kejaran Ezekiel, yang ingin membunuh mereka untuk mencegah kematiannya sendiri di masa depan.
- Peran Cassie: Meskipun enggan menjadi pahlawan super, Cassie harus mempelajari dan menguasai kekuatan prekognisinya untuk menyelamatkan para calon Spider-Woman tersebut.
- Koneksi Masa Lalu: Kekuatan dan obsesi Ezekiel terkait dengan penelitian yang pernah dilakukan oleh ibu Cassie di hutan Amazon untuk mencari laba-laba misterius.
- Perkembangan Karakter: Melalui perjuangannya, Cassie beradaptasi dengan kekuatan barunya dan akhirnya tampil sebagai Madame Web, seorang mentor bagi para Spider-Woman di masa depan.