Sinopsis Inside Out 2 menceritakan kelanjutan kisah Riley, yang kini beranjak remaja berusia 13 tahun. Kehidupan di dalam pikirannya menjadi lebih kompleks dengan kedatangan empat emosi baru yang muncul akibat masa pubertas: Anxiety (Kecemasan), Envy (Iri Hati), Ennui (Bosan), dan Embarrassment (Malu).
Kehadiran emosi baru ini menimbulkan kekacauan di Markas Besar emosi Riley. Konflik utama dimulai ketika Anxiety, yang selalu memikirkan masa depan dan skenario terburuk, secara paksa mengambil alih kendali. Ia menganggap emosi-emosi lama—Joy (Kegembiraan), Sadness (Kesedihan), Fear (Ketakutan), Anger (Kemarahan), dan Disgust (Jijik)—sudah tidak relevan untuk Riley yang akan memasuki sekolah menengah.
- Emosi lama diusir: Anxiety mengurung lima emosi asli ke dalam sebuah toples dan mengirim mereka ke bagian Memori Jangka Panjang. Tujuannya adalah untuk menciptakan "diri yang baru" dan lebih baik bagi Riley.
- Perjalanan berbahaya: Joy, Sadness, dan emosi lama lainnya harus melakukan perjalanan panjang melintasi berbagai wilayah pikiran Riley untuk kembali ke Markas Besar.
- Riley dalam kekacauan: Di bawah kendali Anxiety, Riley menjadi sangat gelisah dan cemas. Ia berusaha keras untuk membuat teman baru di kamp hoki SMA agar bisa menjadi bagian dari tim elit, bahkan sampai mengabaikan dua sahabat lamanya.
- Titik balik: Perilaku Riley yang didorong oleh kecemasan mencapai puncaknya di pertandingan hoki, yang mengakibatkan serangan panik. Momen ini menyadarkan Anxiety bahwa rencananya telah membuat Riley celaka.
- Penyatuan kembali: Joy berhasil meyakinkan Anxiety bahwa tidak ada satu emosi pun yang bisa mendefinisikan Riley seorang diri. Mereka akhirnya belajar untuk bekerja sama dan menerima diri Riley yang baru, yang terdiri dari ingatan baik dan buruk.
- Akhir yang damai: Dengan keseimbangan emosi yang kembali, Riley bisa berdamai dengan teman-teman lamanya dan menghadapi masa remaja dengan lebih baik. Film ini berakhir dengan semua emosi, baik yang lama maupun yang baru, bekerja sama untuk mengendalikan Riley.