Sinopsis Despicable Me 4 menceritakan tentang Gru dan keluarganya yang harus menghadapi ancaman dari musuh lama, Maxime Le Mal, yang kabur dari penjara dan bertekad balas dendam. Keluarga Gru terpaksa pindah ke rumah aman dengan identitas baru untuk menghindari Maxime, sementara Gru dan Minions yang berubah menjadi "Mega Minions" bersiap melawan penjahat tersebut. Film ini juga menampilkan dinamika keluarga baru dengan kehadiran Gru Jr. dan hubungan keluarga dengan tetangga baru mereka, Poppy Prescott.
- Perpindahan ke rumah aman: Gru dan keluarganya—Lucy, Margo, Edith, Agnes, dan bayi Gru Jr.—harus pindah ke rumah aman setelah Maxime Le Mal kabur dari penjara dan mengancam mereka.
- Kemunculan Maxime Le Mal: Maxime Le Mal, musuh lama Gru dari masa sekolah, berhasil melarikan diri bersama pacarnya, Valentina. Ia memiliki dendam dan kekuatan super berupa separuh serangga setelah melakukan proyek di sekolah.
- Perjuangan melawan Maxime: Gru dan Liga Anti-Penjahat (AVL) berusaha menangkap Maxime. Dalam upayanya, Gru dan keluarganya harus mengandalkan keberanian dan kerja sama untuk menghadapi Maxime, yang mencoba menculik dan mengubah Gru Jr. menjadi hibrida serangga.
- Peran Minions: Minions kini berubah menjadi "Mega Minions" yang lebih kuat dan membantu Gru melawan Maxime, meskipun masih dengan aksi-aksi konyol yang menjadi ciri khas mereka.
- Peran karakter baru: Karakter baru, Poppy Prescott, tetangga baru Gru, memainkan peran penting dalam alur cerita dengan terlibat dalam rencana Gru untuk menghadapi Maxime.
- Penyelesaian: Dengan bantuan Poppy, Gru berhasil membebaskan Gru Jr. dan mengalahkan Maxime Le Mal, yang akhirnya ditangkap oleh para Mega Minions. Keluarga Gru kembali pulang, dan Gru Jr. kembali normal berkat Dr. Nefario.